利尿剂是当前临床治疗高血压及心力衰竭的基本用药。可有效降低血压，防止高血压引起的心脑血管并发症，而且是唯一可以充分控制心力衰竭患者液体潴留，明显改善心力衰竭患者临床症状[1～5]的药物。但在临床实践过程中利尿剂在高血压尤其在心力衰竭治疗中不合理的应用是较为常见的。为此依我们的经验，结合对国内外指南的理解，谈一些看法。
    1  利尿剂降压及治疗心力衰竭的机制
    1.1 利尿剂降压机制[4～7] 简单讲利尿剂的长期降压作用从某种意义上讲具有钙拮抗作用，可以通过下述两个方面来说明：
    （1）初始应用利尿剂时，利尿剂的降压作用是通过利尿排Na+，增加尿Na+排出，减少血容量，减少细胞外容量及心肌排出量来达到降压的目的。但在服药6～8 wk后，患者的血容量、细胞外容量及心排血量已无明显变化，此时利尿剂降压作用不是通过利尿排钠作用，而是通过减少Na+在血管平滑肌中的含量，导致细胞内Ca2+浓度下降，致外周血管扩张而降压。
    （2）目前研究表明利尿剂还可通过抑制碳酸酐酶的活性使血管平滑肌钾通道开放，通过细胞内外K+的交换，使细胞膜电位超极化，同时部分关闭电压依赖性Ca2+通道，从而使血管平滑肌松弛，血压下降。此外研究还表明利尿剂还可以下调AT1受体数量，起到心脏保护及降压作用。
    1.2 利尿剂治疗心力衰竭的机制[1～3，7] 利尿剂可以抑制肾小管特定部位对Na+、Cl-的重吸收，增加尿量和Na+的排出，减轻心力衰竭时的Na+、水潴留。减少静脉回流，降低心脏的前负荷，此作用是强心剂、β受 体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物所不可比拟的。临床研究表明，利尿剂可有效对抗Na+、水潴留，抑制肾小管对Na+、水的回吸收，可明显改善心力衰竭患者的临床症状，但不降低其死亡率。
    2  常用利尿剂种类及其作用
    2.1 高血压治疗中常用利尿剂种类及作用 高血压治疗中常用利尿剂为两种。
        第一种为噻嗪类利尿剂，其代表药物为氢氯噻嗪、氯噻嗪及苯噻嗪，临床常用氢氯噻嗪。此类药物通过下述三种机制达到利尿降压的作用：
    （1）抑制远曲肾小管前段和近曲肾小管对氯化钠的重吸收，增加远曲肾小管和集合管的Na+-K+交换，使K+分泌增加；
    （2）抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收；
    （3）由于噻嗪类利尿剂使肾小管对Na+、水的重吸收减少，肾小管内压力升高，流经远曲肾小管的水和Na+增加，促使致密斑通过管—球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，致肾小管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也随之下降。正由于此作用，噻嗪类利尿剂利尿作用远不如髓袢利尿剂，属中效利尿剂。
        第二种为噻嗪类类似物，代表药物为氯噻嗪及吲达帕胺。临床上常选用吲达帕胺，它是一种带有吲哚环的磺胺衍生物，可抑制远端肾小管皮质稀释段再吸收Na+和水，增加尿液中Na+、Cl-的排出，增加K+和Mg2+的排泄，具有利尿降压作用。它还刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成，并调节Ca2+跨膜转运，扩张血管而降低血压。据研究吲达帕胺具有80%扩张血管作用，20%利尿作用。因此吲达帕胺同时具有利尿及降压作用，属中效利尿剂。一般讲在高血压治疗过程中较常应用上述二类利尿剂，保钾利尿剂及髓袢利尿剂（用于高血压伴心功能不全及肾功不全）较少应用。目前高血压治疗中有循证医学证据的利尿剂也仅为中效利尿剂。
    2.2 心力衰竭治疗中常用利尿剂种类及其作用 目前临床用于心力衰竭治疗的利尿剂有三类。
        第一类为髓袢利尿剂，代表药物为速尿（呋噻米）、布美他尼（丁尿酸）、托拉塞米（特苏尼）及依地尼酸（利尿酸），临床上常用速尿、布美他尼及特苏尼。这三种利尿剂对K+代谢影响最大为速尿，其次为布美他尼，特苏尼影响较小。布美他尼生物利用度优于其它髓袢利尿剂，0.5 mg布美他尼利尿作用相当于20 mg速尿。这类利尿剂可以抑制肾小管髓袢厚壁段对氯化钠的主动重吸收，使管腔液Na+、Cl-浓度升高，而髓质间液Na+、Cl-浓度降低，致渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，致Na+、Cl-及水排出增加。由于Na+重吸收减少，远端肾小管Na+浓度升高，促使Na+-K+、Na+-H+交换增加，K+、H+排出增多。它还可抑制近曲肾小管和远曲肾小管对Na+、Cl-的重吸收，促使远曲肾小管分泌K+。研究表明，髓袢利尿剂可使滤过Na+增加20%～40%，自由水清除率较高，除非患者肾功能严重受损，髓袢利尿剂一般不会影响其利尿作用。此类利尿剂有别于其它种类利尿剂在于：
    （1）不仅作用于肾小管髓袢，而且对肾小管其它各段均有作用。
    （2）由于抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量增加，从而扩张肾小管，降低肾血管阻力，致肾血流量增加，尤其是肾皮质深部血流量增加。由于它使流经致密斑的Cl-减少，可减弱或阻断球-管反射，使肾小管血流量增加同时不降低肾小球滤过率，更增强其利尿作用，并可预防急性肾功能衰竭发生。
    （3）此类利尿剂呈明显剂量——效应关系，随着剂量的增加利尿效果更明显。
    （4）除有利尿作用外还有扩张静脉，迅速增加静脉容量，降低肺毛细血管锲压的作用，有利于对急性左心衰竭、肺水肿的治疗。
        第二类为噻嗪类利尿剂，临床常用氢氯噻嗪。此类药物可抑制远曲肾小管前段和近曲肾小管对氯化钠的重吸收，从而增加远曲肾小管和集合管的Na+-K+交换，使K+分泌增加，并能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。由于此类药物使肾小管对Na+、水的重吸收减少，肾小管内压力升高，流经远曲肾小管的水和Na+增加，促使致密斑通过管—球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，致肾小管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也随之下降。因此此类药物利尿作用不如髓袢利尿剂。据研究噻嗪类利尿剂仅使滤过Na+增加5%～10%，自由水排泄减少。当肾功能中度受损时（肌酐清除率＜30 ml/min），噻嗪类利尿剂丧失其利尿作用。
　　第三类利尿剂为保钾利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争抑制剂，代表药物为螺内酯、氨苯喋啶及阿米洛利，临床常应用螺内酯。这类利尿剂作用于远曲肾小管和集合管的皮质段，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，使Na+、Cl-和水排泄增加，K+、Mg2+和H+排泄减少。由于此类利尿剂仅作用于远曲肾小管和集合管的皮质段，故利尿作用较弱，为低效利尿剂，而且仅于体内存在醛固酮时才能发挥其利尿作用。一般用于NYHAⅢ级以上心力衰竭的治疗，常与中效或高效利尿剂合用。
    3   利尿剂降压时应注意的问题
    利尿剂治疗高血压其疗效是肯定的、安全的，可有效降低血压并可显著降低冠心病及心力衰竭并发症的发生，明显改善高血压患者的预后[4～6]。一般来讲利尿剂适用于轻-中度无肾功能损害的高血压患者，尤其适用于单纯收缩期高血压患者的治疗，如高血压合并心功能不全时效果更好。一般讲利尿剂禁用于痛风患者，慎用于有糖尿病及高脂血症者，利尿剂降压时要注意以下情况。
    3.1 降压时一般选用中效利尿剂。不主张用髓袢利尿剂（仅用于高血压伴肾功能不全和/或心功能不全）及保钾利尿剂（除非病人血K+低或伴NYHAⅢ级以上心功能不全者）。
    3.2 SEIEP研究表明大剂量噻嗪类药物降压效果与小剂量相同，而且易发生电解质紊乱、血糖及血脂异常[8] 。因此常用利尿剂降压剂量为氢氯噻嗪12.5 mg/d，吲达帕胺1.25～2.5mg/d。
    3.3 利尿剂治疗高血压过程中，要注意控制钠盐摄入量，以＜6 g/d为宜，因钠盐摄入过多可削弱利尿剂降压作用。
    3.4 抗高血压治疗益处取决于血压水平的降低，因此控制血压是治疗的关键。临床实践表明70%的高血压患者单味降压药物不能达到达标水平，必须联合其它降压药物一起应用。JNC7强调在联合应用降压药物时，其中一种应为噻嗪类利尿剂。在利尿剂与其它药物联合应用时一定要考虑达标水平、危险分层及靶器官保护，如高血压合并心功能不全时，利尿剂应与ACEI（或ARB）联合应用；高血压合并LVH（左心室肥厚）时，利尿剂应与CCB或ACEI（或ARB）联合应用；高血压合并糖尿病时，应优选CCB、ACEI（或ARB）联合应用，必要时应用利尿剂。应尽量避免应用利尿剂与β受体阻滞剂组合[9]。
    4  利尿剂在心力衰竭治疗中要注意的问题
    4.1 急性左心衰竭、肺水肿治疗中，利尿剂可于短时间内减少有效循环血容量，降低肺毛细血管锲压，减轻心脏前负荷，改善患者临床症状。一般用静脉制剂，常与强心剂（西地兰）、血管扩张剂（硝酸甘油、硝普纳、利喜定）、镇静剂（吗啡）等合用。速尿20～60 mg/次，全日剂量以<1 000 mg/d为宜，应用中应注意水电解质紊乱发生。
    4.2  对于慢性心力衰竭患者，除NYHAⅠ级外，其余等级心功能不全患者均需利尿剂治疗。由于利尿剂可激活内源性神经内分泌因子活性，尤其是RAAS，因此应与ACEI（或ARB）联合应用，可有较好协同作用。应用利尿剂过程中应每日监测体重变化，这是最可靠监测利尿剂效果以及时调整利尿剂剂量的指标。治疗心衰过程中，要适当限制钠盐摄入量（摄入量<6 g/d） 。
    4.3  慢性心衰时应用利尿剂一般从小剂量开始应用，逐渐加量，直至尿量增加，以每日体重减轻0.5～1.0 kg为宜。如氢氯噻嗪剂量增至100 mg/d，已达最大效应剂量，此时再增加其剂量，非但无效，其副作用还可明显增加。反之，髓袢利尿剂有较好量效关系，剂量不受限制，但一般口服速尿剂量<500 mg/d，静脉速尿剂量<2 000 mg/d为宜。经治疗心衰患者病情得以控制，利尿剂需要减量，直至减至最少有效剂量后长期服用。
    4.4 一般讲噻嗪类利尿剂适用于轻—中度伴肾功能正常的心衰患者，对于NYHAⅢ级以上的心衰患者伴肾功能不全，不宜应用噻嗪类利尿剂，而应选用髓袢利尿剂。常于髓袢利尿剂基础上加用小剂量醛固酮受体拮抗剂（安体舒通20 mg/d或依普利酮25～50 mg/d），以拮抗醛固酮作用，可有效防止或逆转心肌纤维化及心脏重塑。醛固酮受体拮抗剂可致血K+升高，由于心衰时利尿剂与ACEI或ARB合用，为防止血K+升高，对K+≥5 mmol/l或血清肌酐>2.0 mg/dl或肌酐清除率≤30 ml/min时应禁用醛固酮受体拮抗剂。
    4.5 利尿剂剂量不足 在严重心力衰竭患者（一般NYHAⅢ-Ⅳ级），由于胃肠道淤血、肠管水肿或小肠低灌注，可致利尿剂吸收障碍，加之心排血量不足，肾血流量减少，肾功能减退，此时常规利尿剂剂量已不可能起到利尿作用，相反可致水钠潴留，并削弱ACEI（或ARB）治疗反应，并增加所应用β受体阻滞剂副作用的发生。据研究对于严重心力衰竭患者，对最大有效剂量的髓袢利尿剂的利Na+作用仅为正常的1/4到1/3，而在顽固心力衰竭时此种比例会更低，此时应增加利尿剂剂量及给药的次数，才可达到减轻心脏前负荷的目的。
    4.6 稀释性低钠综合征 此为临床常见的问题，也是利尿剂效果差的原因之一，常见NYHAⅢ级以上患者，由于长期大量应用利尿剂，严格限Na+盐摄入，但未限制水的摄入，导致水潴留大于Na+潴留，患者可表现为：皮下高度水肿、尿少、尿钠正常，尿比重低，红细胞压积降低，血清Na+相对偏低。此时如再用大剂量利尿剂利尿，非但无效，反致心力衰竭加重。治疗应采取以渗透性利尿及限制患者水的摄入为主的治疗。可采取以下治疗方法：
    （1）如患者肾功能良好，可用甘露醇100～200 ml缓慢静点，待液体仅剩50～100 ml时，分别静脉缓注西地兰0.2～0.4 mg及速尿100～200 mg（或布美他尼2～5 mg）；
    （2）如患者肾功能差无高血压者，可采用706代血浆250～500 ml内加多巴胺20 mg静点，待输至一半时，分别缓慢静注西地兰0.2～0.4 mg及速尿100～200 mg（或布美他尼2～5 mg）；
    （3）往往这类患者或多或少存在低蛋白血症，如肾功能良好，可每日或隔日输注白蛋白5～10 g，当输至50 ml时，分别静脉缓注西地兰0.2～0.4 mg及速尿100～200 mg。我们应用此方法多数患者可于1～2 d内尿量增加，水肿明显消退。
    4.7 真性低钠综合征 常见于NYHAⅣ级心力衰竭患者，由于此类患者心功能不全以右心功能不全为主，加之长期大量利尿，限盐限水致患者Na+明显降低。患者可表现为尿少、水肿、乏力、纳差、精神差、头昏、嗜睡等。此时治疗应以补Na+为主。可按以下公式补Na+。补Na+（g）=（142 mmol/l-所测Na+浓度）×体重×60%/17，一般讲第一日补上述总量的1/4～1/3，以后视患者Na+水平及心功能状态补Na+。如血清Na+<115 mmol/l，应及时补充高渗盐水，尽快使血清Na+水平达125 mmol/l以上为宜，否则患者因严重低Na+致中枢神经系统严重损伤，甚至死亡。诚然在治疗过程中要密切监测患者心功能。
    4.8 血容量不足 常见于NYHAⅢ级以上心力衰竭患者，由于胃肠道淤血、纳差，加之大量利尿、限盐限水，易发生血容量不足。患者可表现为乏力，纳差，精神萎靡，皮肤干燥、弹性差，血压偏低，心率快，尿少、尿比重高，红细胞压积高。应及时补充血容量，可补706代血浆、血浆等胶体液，脂肪乳等，并在补液基础上缓慢静注西地兰0.2～0.4 mg/d及静点多巴胺2～3 ug/（kg•min）以增强心肌收缩力，改善肾脏血流灌注，保护心肾功能。
    4.9 肾功能不全 常见重度心衰伴高血压或冠心病或糖尿病患者，对于此类患者首先要排除肾前性或肾后性因素。由于这类患者残余肾单位仍保留对髓袢利尿剂的反应性，但必须有相当剂量的髓袢利尿剂才能达到利尿作用。此时多主张静脉点滴髓袢利尿剂，这样可避免间断静脉注射或口服用药时出现的峰-谷效应，使每小时排尿相对稳定，可避免或减轻大剂量利尿剂所带来的副作用，并可防止分次静脉注射时利尿剂游离间期的水钠潴留作用（称利尿后钠潴留）（10）。静点速尿剂量为5～15 mg/h，布美他尼0.5-1 mg/h。一般在静脉点滴髓袢利尿剂前，应先给一个负荷剂量的髓袢利尿剂，以减少达到治疗药物浓度的时间。为了更好保护肾功能，可联合应用小剂量多巴胺0.5～2.1 ug/（kg•min）静点，由于小剂量多巴胺可兴奋多巴胺受体，扩张肾及内脏血管，使肾血流量增加，如与速尿合用可进一步增加尿钠排出量，改善肾功能[1，2]。
    4.10 利尿剂与其它药物间相互作用 在心力衰竭治疗过程中，必须注意利尿剂与其它药物之间的相互作用，否则可影响利尿剂的利尿效果，还可出现一些严重的副作用。如髓袢利尿剂及噻嗪类利尿剂与非甾体类解热镇痛剂合用时，由于非甾体类药物可增加髓袢厚壁段对Na+、水的吸收，降低肾血流量，并降低利尿剂在肾小管中的浓度，从而削弱了髓袢利尿剂及噻嗪类利尿剂的利尿作用。髓袢利尿剂和噻嗪类利尿剂与肾上腺皮质激素、促皮质激素及雌激素合用时，也可降低髓袢利尿剂及噻嗪类利尿剂利尿作用，并增加电解质紊乱（尤其低K+）的发生率。髓袢利尿剂与苯妥英钠、丙磺舒合用时，可减少髓袢利尿剂的利尿作用。ACEI（或ARB）联合应用保钾利尿剂时要注意高K+血症的发生。
    4.11 利尿剂抵抗 　心力衰竭患者由于长期应用利尿剂，利尿效果差，当增加利尿剂达一定剂量时利尿效果仍不明显，示发生利尿剂抵抗。此种情况常见于心力衰竭伴随肾功能受损者，其发生率为20%～30%，利尿剂抵抗与心力衰竭总死亡率、猝死及泵衰竭所致的死亡独立相关[11]。可采用以下办法克服：
    （1）静脉持续静点髓袢利尿剂，速尿5～15 mg/h或布美他尼0.5～1 mg/h；
    （2）联合应用两种或两种以上利尿剂，常采用髓袢利尿剂与中效利尿剂一起联合应用；
    （3）联合应用增加肾血流量的药物，如短期静点小剂量多巴胺[0.5～3 ug/（kg•min）]。
    5  长期应用利尿剂应注意的问题
    5.1 低K+、低Mg++血症　长期应用利尿剂可致低K+、低Mg++血症，患者可出现乏力、纳差、恶心、腹胀、心悸、心慌并可诱发心律失常甚至恶性心律失常发生。防治措施：
    （1）严密监测血K+、Mg2+变化，及时补充K+及Mg2+，使血K+维持于4.0 mmol/l以上；
    （2）适度限Na+摄入（60～80 mmol/d），多食含K+的饮食及水果；
    （3）与ACEI（或ARB）联合应用；
    （4）ACEI（或ARB）与保钾利尿剂合用时，警惕高K+血症发生；
    （5）及时纠正低K+、低Mg2+血症。
    5.2 低血容量、低血压 过度利尿可致绝对或相对血容量不足、血压下降、心力衰竭恶化。防治措施：
    （1）密切监测尿量、尿比重、体重及红细胞压积变化；
    （2）停用利尿剂，勿过度限制Na+及水摄入；
    （3）在密切监测心力衰竭情况下，适度补充血容量。
    5.3 高尿酸血症 长期大剂量应用噻嗪类和（或）髓袢利尿剂时可减少尿酸的排泄，致高尿酸血症发生，部分患者可发生痛风。对于痛风患者应尽量避免应用利尿剂。如必须用时应短期应用起效快，作用时间短的髓袢利尿剂。需长期应用利尿剂时，应依心功能、肾功能、体重等及时调整利尿剂剂量，并以有效小剂量长期维持治疗。如患者服利尿剂后长期尿酸升高，不管有无症状，均应予抗尿酸治疗。
    5.4 脂代谢及糖代谢紊乱 　利尿剂可抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用，使糖耐量降低，血糖升高，一般停用利尿剂后可恢复正常。但对于有糖尿病或糖耐量低下者长期应用利尿剂可加重糖尿病或诱发糖尿病的发生。长期应用利尿剂还可导致胆固醇升高，甘油三酯升高，高密度脂蛋白胆固醇降低，可促进动脉粥样硬化的发生。故对于脂代谢、糖代谢异常者应慎用利尿剂，尤其是噻嗪类利尿剂。
    5  .5 神经性耳聋 多发生于大剂量应用中效尤其是高效利尿剂时，患者表现为眩晕、耳鸣、听力下降及耳聋等耳毒性症状。应尽量避免大剂量应用利尿剂，如需大剂量应用时，应采用持续静点髓袢利尿剂可有效减少神经性耳聋的发生。在应用利尿剂过程中，应尽量避免应用氨基甙类抗生素。
    5.6 内分泌功能紊乱 长期应用保钾利尿剂（安体舒通）时，约8%～10%的患者可以发生男性乳房增生症、阳痿、性功能减退，女性患者可发生月经紊乱。为防止内分泌功能紊乱的发生，改用依普利酮，可明显减少此副作用的发生[12]。

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